腫瘤細胞固有及獲得耐藥性是抗癌化學療法失敗的主要原因
傳統上多重耐藥性(Multidrug-Resistant簡稱MDR),是指細胞具有減緩化學藥物活性的特性,主要機制是細胞會將細胞毒素(抗癌藥物)透過轉運蛋白送到細胞外,使得藥劑難以發揮殺死腫瘤細胞的作用,相對造成正常細胞的生存壓力。目前研究文獻指出細胞膜上有幾種轉運蛋白(ABC transporter)參與MDR作用,包括P-糖蛋白(MDR1 / ABCB1),多重耐藥蛋白(MRP1 / ABCC1),以及最近發現的乳腺癌耐藥蛋白(ABCG2 / BCRP / MXR / ABCP)。這些轉運蛋白(屬於ATP水解酵素)位於細胞膜中,並利用ATP水解的能量排出多種藥物。ABCG2是“半轉運蛋白”,必需形成二聚體轉運蛋白才有活性,但也有被檢測出有四聚體或更高形式的寡聚體的型式存在。目前針對ABCG2使用藥物有米托蒽醌(mitoxantrone),喜樹鹼衍生物,甲氨蝶呤和蒽環類藥物作為抑制劑。
儘管底物譜與P-糖蛋白高度重疊,但抑製劑並非如此,這可能解釋了使用P-糖蛋白抑製劑規避臨床MDR的嘗試失敗的原因。ABCG2的廣泛組織分佈還支持其在控制重要藥理屏障滲透性中的作用。因此,ABCG2抑製劑不僅作為臨床耐藥性的逆轉劑,而且還可以通過提高口服生物利用度,血漿半衰期以及腦和胎兒的滲透性來改善化療藥物的藥物動力學,因此受到廣泛關注。
最近科學家詳盡地研究了天然和半合成類黃酮P-糖蛋白(調節劑)MRP1,以及相關的線蟲和酵母多藥物轉運機制。黃酮類化合物是多酚化合物大家族的其中一員,在植物中分佈廣泛。目前已在臨床試驗中描述夫拉平度(一種類黃酮樣細胞週期抑製劑)對ABCG2有拮抗特性,因此分析了類黃酮調節轉運蛋白活性的能力,並發現了對某些類黃酮衍生物也具有效抑制活性。
若干報告描述了許多天然類黃酮具有抑制ABCG2過度表達的功能,選擇性的對腫瘤細胞有抑制誘導藥物排出的作用,或逆轉多重耐藥性的細胞,但沒有發現類黃酮結構與活性之間有相關性。我們的目的是通過篩選許多結構相關的衍生物,建立抑制野生型ABCG2轉運抗癌藥物米托蒽醌外排關聯性。目前的結果表明,疏水性類黃酮6-異戊二烯基白楊素是一種有效的抑製劑,其效率比白楊素高15倍。有趣的是,R482T突變限制了這種依賴異戊二烯作用,而甲氧基白楊素的抑制能力甚至有所提高,尤其是對羅丹明(多環螢光染料)轉運的抑制力。6-異戊二烯基白楊素和甲氧基白楊素都能促使ABCG2-轉染細胞對米托蒽醌有更高的敏感度,但是對正常的細胞的毒性是低的,並且與P-糖蛋白或MRP1無明顯相互作用。因此這些化合物可以被認為有潛在臨床意義,並具特異性且有效的ABCG2調節劑。
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